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人类微生物组代谢物在肠道大肠杆菌感染中达到了规模

2019-04-18 11:33:31   来源:

为什么人类相对容易被一些细菌或病毒病原体感染,而具有非常相似的组织和免疫功能的动物则不然。这种鸿沟也是研究人员在动物模型(如小鼠)中模拟致病性疾病的过程中经常遇到问题的原因,以及为什么使用这种方法开发的药物常常在人类中失败。

在对肠出血性大肠杆菌(EHEC)细菌的反应中可以看到物种特异性对感染耐受性的一个突出例子,这种细菌在美国每年仅造成100,000多例感染,并导致血性腹泻(旅行腹泻),结肠炎和溶血性尿毒综合征(HUS) - 一种严重的疾病,在他们遇到EHEC的志贺毒素后会导致肾功能衰竭。多年来,人们已经知道,与人类相比,感染小鼠的致病性EHEC细菌数量要高出100,000倍,并且除非动物在特殊的无菌条件下生长,否则小鼠不会出现疾病症状。缺乏正常的共生肠道微生物组。

哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的生物工程师,微生物学家和系统生物学家组成的多学科团队,致力于该研究所的DARPA支持的“主机恢复技术”(THoR)项目,其目标是揭示耐受性的原因对于某些个体或物种表现出的感染,现在已经成功地使用微流体芯片上器官(器官芯片)培养装置在体外用EHEC模拟人结肠感染。令人惊讶的是,他们的方法使得能够鉴定由共生细菌的复杂群落产生的代谢物之间的关键差异,所述共生菌群包含存在于小鼠与人结肠中的微生物群。他们发现人体肠道微生物组产生的四种代谢产物可以帮助解释人类结肠对EHEC的敏感性增强。该研究发表于微生物。

“我们受到以下观察的推动:当用相同病原体攻击时,人和小鼠肠之间的敏感性经常存在巨大差异,并且过去的工作已经表明这些对感染耐受性的差异可以通过肠道微生物组的差异来解释。在这些物种之间,“负责这项研究的Wyss研究所创始主任Donald Ingber博士说。“为了直接解决这个问题,我们利用人体器官芯片技术,将其与生物反应器中产生的微生物代谢产物以及代谢组学分析相结合,深入了解这种物种特异性对EHEC敏感性差异的分子基础。”

由于EHEC主要感染人体结肠,该团队首先使用其微流体培养技术组装结肠芯片,并利用他们最近的进展,使用称为类器官的肠组织碎片作为中间体,以产生自发形成指状的高功能性肠上皮细胞。在设备中称为肠绒毛的投射。在结肠芯片中,结肠上皮细胞系排列两个平行通道中的一个(“肠腔通道”),所述通道由涂有细胞外基质(ECM)的多孔膜分开,细胞优先粘附于细胞外基质。相反的通道(“血管通道”)由人体肠内皮细胞排列,所述人体内皮细胞模拟支持结肠上皮并与结肠上皮通信的血管。

该团队测试了模拟大肠环境的生物反应器中培养的复杂小鼠和人类微生物群落产生的可溶性分子的完全复杂性是否不同地影响人类结肠芯片中的EHEC感染性。“引人注目的是 - 在加入人类微生物组特异性代谢物后,人类结肠上皮细胞受到严重损伤,细胞死亡并从组织中脱落出现大的病变,而暴露于小鼠微生物组特异性代谢物的相同人类上皮细胞则受到的影响要小得多“第一作者Alessio Tovaglieri说道,他是瑞士苏黎世联邦理工学院的学生,在Ingber的团队中完成了他的研究生工作。“有趣的是,致病性EHEC细菌在没有微生物组代谢物的情况下没有损伤结肠组织,

该团队能够证明人和小鼠微生物组代谢物引发的损伤差异不是由于炎性细胞因子的变化,志贺毒素产生的差异,或EHEC定植结肠上皮的能力的改变。为了更接近实际的根本原因,他们进行了转录组学分析,分析了暴露于人和小鼠微生物组代谢物的EHEC细菌中基因表达的变化和代谢组学分析,以确定两种代谢物混合物的化学组成的差异。

“编码在EHEC趋化性和鞭毛运动中起作用的蛋白质的基因在人类微生物组代谢物特异性上调的基因中得分最高,这些基因似乎增强了致病性,有趣的是,我们发现暴露于人类微生物组代谢物的EHEC细菌更具活力,“Tovaglieri说。鞭毛是复杂细长的附属物,许多细菌像马达一样使用它们将自己移向食物来源(趋化性)。

在两种代谢物混合物中以不同水平存在的426种代谢物中,四种人类微生物组代谢物的组合(其与小鼠微生物组中的水平相比均升高)足以增加培养皿中的EHEC运动性。重要的是,它们也足以将通常无害的小鼠微生物组的代谢物混合物转化为促进人类结肠芯片装置中结肠组织损伤的一种,使其与人类微生物组的代谢物一样有效。在已知对EHEC感染更敏感的儿童中,发现这些相同代谢物中的一些含量高得多。

“这项工作揭示了潜在的分子靶点,如果我们能够开发抑制其产生或增强其在人体中的去除方法,可以帮助减轻EHEC患者的痛苦。同样的人体器官芯片方法与代谢组学相结合可以帮助识别介导的其他代谢物保护作用,并增加对未来其他感染的耐受性。它还可以帮助我们进一步了解为什么某些人对感染敏感而其他人容忍,“Ingber说。